阿比特龙(abiraterone)抗性前列腺癌的旁路机制激活雄激素受体讯号

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所属分类:疗效
摘要

  肿瘤内类固醇生成及其在去势抵抗性 前列腺癌 (CRPC)和细胞色素P450,家族17,亚家族A,多肽1(CYP17A1)抑制剂医治激素未医治和CRPC患病者

  肿瘤内类固醇生成及其在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)和细胞色素P450,家族17,亚家族A,多肽1(CYP17A1)抑制剂医治激素未医治和CRPC患病者中的潜在相关联性尚未确定。在这项研究中,测试了在CYP17A1抑制时间段累积的从头类固醇生成的底物是否可能在相关的临床前模型中促进细胞生长。PCa细胞系和它们各自的CRPC亚系用于体外模拟CRPC。前体类固醇孕烯醇酮(Preg)和黄体酮(Prog)用作从头类固醇合成的底物。TAK700(orteronel),阿比特龙(abiraterone)和针对CYP17A1的小干扰RNA(siRNA)用于阻断CYP17A1酶活性。

  抗雄激素RD162用于评估雄激素受体(AR)的参与。通过3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物测定法测量细胞生长。通过逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)定量AR-靶基因表达。使用具有绿色荧光蛋白(GFP)标记的AR的细胞进行核输入研究以评估前体类固醇直接激活AR的潜力。Preg和Prog在VCaP,DuCaP,LNCaP及其各自的CRPC亚系中刺激细胞增殖和AR靶基因表达。用TAK700,阿比特龙(abiraterone)或siRNA 抑制抗雄激素RD162但不抑制CYP17A1 可以阻断Preg-和Prog诱导的增殖。与TAK700相反,阿比特龙(abiraterone)也影响二氢睾酮诱导的细胞生长,表明直接AR
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结合。

  此外,Prog诱导的AR易位不受TAK700或阿比特龙(abiraterone)医治的影响,而它被AR拮抗剂恩杂鲁胺(enzalutamide)有效阻断,进一步证明了Prog的直接AR激活。临床相关水平的Preg和Prog在阿比特龙(abiraterone)医治的患病者中累积激活AR 可能是CRPC的驱动要素。这些数据为CYP17A1抑制剂与抗雄激素的结合提供了科学依据,特殊是在过度表达或突变的AR患病者中。

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